基于肠促胰素的血糖控制：未来 50 年的蓬勃发展

肠即刻皮质醇可抑制（Incretin）是一类在食物碳水中间体杂质焦虑下，由小肠内从新陈代谢肝细胞小分子从新陈代谢的代谢，可通过即刻进β肝细胞的血清从新陈代谢、诱发α肝细胞不适当的皮质醇升糖可抑制从新陈代谢、延缓大肠排空及诱发肠胃等多个途径积极参与机体很低血糖一个系统缓冲。

在现在的十年里面的，基于肠即刻皮质醇可抑制的疗程泻抗生可抑制，最主要皮质醇高很低血糖可抑制样胺 1（GLP-1）特异性GABA和二胺基胺酶（DPP-4）衍生物，增大了对 2 改进型高血压的整体管理。现今的疗程考虑最主要长效 GLP-1 特异性GABA、GLP-1 酰胺和框架血清以相同比重复合的融合有效成分以及肺部替换成的可长期以来施打 GLP-1 特异性GABA的微改进型渗透泵。

短期内，抗生可抑制或粉尘 GLP-1 酰胺有似乎视作现实。此外，抗生可抑制即刻 GLP-1 从新陈代谢剂如通过 G 亚基氨酸特异性、核法尼醇 X 特异性（FXR）以及 G 亚基氨酸胆汁酸酪氨酸特异性（TGR5）现今仍在研究课题收尾。

GLP-1 与其它大肠肠代谢如 YY 胺、皮质醇高很低血糖可抑制、大肠泌可抑制、依赖性即刻血清（GIP）、肠即刻皮质醇酶胺、皮质醇泌可抑制，血管活性肠胺（VIP）以及垂体腺苷酸环化酶酪氨酸胺（PACAP）的结合似乎增大 GLP-1 降很低很低血糖和增重的效理应。基于肠即刻皮质醇可抑制疗程在其它教育领域的运用也受到更为多的关注，如 1 改进型高血压、糖代谢间歇性、肥胖症、多囊卵巢性哮喘、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、甚至神经APC病变等总体。

因此，在短期内几年基于肠即刻皮质醇可抑制的疗程似乎却是局限于 2 改进型高血压。这文中是 Diabetologia 从新闻周刊「短期内 50 年」活动评论者系列里面的一篇，以庆祝 Diabetologia 从新闻周刊开办五十周年（1965–2015）。

基于肠即刻皮质醇可抑制疗程的「前世和今生」

基于肠即刻皮质醇可抑制疗程的其发展是降糖从新泻抗生可抑制框架研究课题非常事与愿违且很强代表性的值得注意。在人体研究课题里面发掘出有，抗生可抑制和静脉注射后血清从新陈代谢的增大量太大不同，随后发掘出有这一周期性的主因是肠即刻皮质醇可抑制 GIP 和 GLP-1 的起着。研究课题者小分子和制备了这些胺代谢并通过静脉注射至 2 改进型高血压病患者，由此发掘出有了 GLP-1 的降糖活性。后来，DPP-4 衍生物被认定为大大提高小分子 GLP-1 的必需途径。

今天，有太大不同类改进型的 DPP-4 衍生物可以用到，尽管其在结构上和泻药代凝聚态太大歧异，但这些中间体的泻药效学适应性和临床大体上相似。各种 GLP-1 酰胺已有别于太大不同的延长方式而（如交换、葡萄糖侧链、共价氨酸大分子以及制备基于微球的缓效有效成分）。

；也，GLP-1 酰胺可以总称短效（主要依靠餐后很低血糖）和长效（24 小时具备活性、主要依靠短时间很低血糖及减少餐后很低血糖波动）两种有效成分。太大不同 GLP-1 酰胺和 DPP-4 衍生物的适应性使得基于肠即刻血清的疗程更为为个性化。

基于肠即刻皮质醇可抑制疗程的前景：现今必需认出有的

GLP-1 特异性GABA教育领域近期的其发展主要集里面在长效有效成分（即每周或更为以致于注射一次）和更为便捷的给泻药系统对及注射笔设备。现今，各种一周一次 GLP-1 特异性GABA或许被引进或处于临床次的测试收尾。鉴于其疗程天窗狭窄，定义为降糖优点和大肠小肠过敏反应密切关系的恒定，远比现有的中间体，短期内的长效 GLP-1 特异性GABA大幅度大大提高治果而过敏反应减少似乎不太似乎。

其它最主要肺部替换成的微改进型渗透泵，必需连续 6 个月或更为以致于被囚奥托一世那胺。另外，有些国内有 GLP-1 酰胺和框架血清以相同比重融合的复合剂。这种融合有效成分与个别中间体远比优势在于整体上能更为好地依靠糖化血红亚基（HbA1c）且较 GLP-1 特异性GABA单泻药疗程烦躁过敏反应显现出有亲率更为很低。

与开发长效中间体/有效成分的其发展趋势相对理应，全面阐述其疗程潜力甚至短效 GLP-1 酰胺对于依靠餐后很低血糖也将视作版块。短期内中间体的氙较短效有效成分更为短只能 1 ~2 h，这些中间体似乎作为长效 GLP-1 特异性GABA或酰胺对框架血清疗程的补充。短效 GLP-1 酰胺的一个缺点是烦躁和发烧的显现出有亲率极高。现今，一周一次的抗生可抑制 DPP-4 衍生物也正在研究课题里面。

基于肠即刻皮质醇可抑制疗程的前景：现今还未曾认出有的

给泻药的从新途径

静脉注射 GLP-1 必需完全使很低血糖恢复正常，且 GLP-1 酰胺很强较强的降很低血糖效理应，但皮射仍不能使许多病患者很低血糖恢复正常。经过DPP-4 衍生物疗程，HbA1c

其它给泻药方式最主要：粉尘有效成分，但大肠里面 GLP-1 的大面积增殖效理应似乎限制这种方式；口腔或直肠给泻药，现在或许太大阐述，但不太似乎在临床实践里面运用；GLP-1 直接进入人体循环系统对（如腹腔或静脉注射）的给泻药途径在短期内似乎能够全面阐述。

增强小分子 GLP-1 从新陈代谢是短期内值得阐述的策略。现今针对小肠 L 肝细胞 G 亚基氨酸特异性（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的策略理论上必需依靠很低血糖，但依靠很低血糖必需的中间体可用性差。其它考虑最主要碳水中间体实负载，主要是复合杂质成分。事实上，美容治疗后小分子 GLP-1 电导亲率增大了约 5 – 10 倍，这强烈支持焦虑小分子 GLP-1 从新陈代谢的理论依据，但是现今还未曾发掘出有全然的焦虑 L 肝细胞从新陈代谢 GLP-1 的方式。

可以也许，在短期内 50 年，基因疗程似乎达到一个广泛的临床运用很低水平。通过基因疗程电子技术，皮质醇高很低血糖可抑制原通过基因疗程电子技术（如能用腺病毒）转移到其它类改进型的肝细胞似乎会造成小分子 GLP-1 从新陈代谢升高。

GIP 特异性GABA和糖皮质激可抑制

由于其必需增强餐后焦虑血清从新陈代谢的生理反应起着，GIP 已被认为作为一个潜在的降糖泻抗生可抑制。然而，太大不同于 GLP-1，GIP 在 2 改进型高血压病患者里面即刻血清从新陈代谢起着却是微小，甚至有美联社 GIP 必需增大皮质醇高很低血糖可抑制很低水平。在高很低血糖酰胺里面，化学修饰的 GIP 酰胺很强一定的降很低血糖效理应，但却是会在 2 改进型高血压病患者里面顺利进行的测试。

同时，在啮齿类酰胺里面，GIP 糖皮质激可抑制必需增大皮质醇岛理智迫使肥胖症其发展，但同样地，这类化物也尚未曾在高血压或肥胖症病患者里面顺利进行的测试。鉴于 GIP 在即刻进血清从新陈代谢和脂肪沉积总体依赖于之外比如说的效理应，我们不能称许 GIP 特异性GABA或糖皮质激可抑制能把握疗程起着。

双/亚基

除了 GLP-1 ， GIP 和其他胺类代谢也有降糖起着。在酰胺里面，酪氨酸皮质醇高很低血糖可抑制特异性必需增大肥胖症和血清抵抗。虽然 GIP 和皮质醇高很低血糖可抑制在 2 改进型高血压和肥胖症病患者里面的临床疗程里面似乎却是会表现出有有限的结论，但在此后的将来这些代谢与 GLP-1 磁共振似乎视作一种从新的疗程策略。通过产生融合胺，各种特异性可以亚基酪氨酸或阻断。如大肠泌酸缓冲可抑制不只能能酪氨酸 GLP-1 也能酪氨酸皮质醇高很低血糖可抑制特异性。融合胺的小分子使泻抗生可抑制对太大不同特异性的灵活性最优化。

三重GABA可起着以 GLP-1、GIP 和皮质醇高很低血糖可抑制特异性。理论上来说，联合胺的起着理确实不错，然而，由于性状代谢起着的技术性以及每种胺过敏反应的叠加，修改融合胺在结构上使增重和很低血糖依靠达到最佳优点仍很强一定的终究。另外的一个终究是临床前研究课题向临床试验的交替，由于依赖于哺乳动物的歧异，在人体里面能够修改与太大不同特异性灵活性密切关系的恒定以达到最佳优点。

来自小肠的其它泻抗生可抑制疗程小分子

尽管 GIP 和 GLP-1 已被认定为最重要的很强肠即刻皮质醇可抑制起着的代谢，其它小肠来源的杂质也积极参与了糖和热能一个系统缓冲，从而视作短期内的疗程小分子。如意指 L 肝细胞的代谢胺 YY（PYY）很强较强的诱发肠胃的效理应，似乎为疗程肥胖症和 2 改进型高血压提供另外的途径。比如说，由大肠ε肝细胞从新陈代谢的GABA，必需即刻进无家可归。

因此，诱发作用GABA的起着似乎视作降很低增重的必需策略。其他大肠肠代谢，如大肠泌可抑制、皮质醇泌可抑制、胆囊膨胀可抑制、血管活性肠胺以及垂体腺苷酸环化酶酪氨酸胺在生理反应电导亲率下可以焦虑血清从新陈代谢。因此，理论上这些代谢可以用以 2 改进型高血压的疗程。

近期有研究课题断定，高电导亲率胆汁酸与 GLP-1 电导亲率增大和很低血糖增大有关，似乎是通过激活小肠内从新陈代谢 L 肝细胞的 FXR 和 TGR5 把握起着。因此，这些特异性也似乎视作通过增大 GLP-1 的从新陈代谢达到疗程目的的潜在小分子。最后，更为多的结论断定小肠菌类的扭曲必需影响皮质醇岛理智和代谢。因此，缓冲小肠细菌的组成也似乎视作短期内 2 改进型高血压的疗程策略。

从美容治疗疗程经验里面发掘出有的泻抗生可抑制疗程策略

有大量 2 改进型高血压病患者通过输液使高血压缓解，因此，有医生提出有输液可以作为 2 改进型高血压病患者甚至一些病态肥胖症病患者的有利的疗程策略。但考虑到介入疗程围治疗期的存活亲率高风险、吸收所致及其它并发症，我们论断在短期内 50 年美容治疗将在此期间其发展视作一种广泛运用疗程大方式。然而，现今的美容治疗必需范本便的研究课题，即复制术后体液的的代谢转变情况的泻抗生可抑制疗程策略。

到现今为止，研究课题重点在于肠即刻皮质醇可抑制 GIP 和 GLP-1。阐述美容治疗后高血压缓解的必要似乎更全面确定其它潜在的保守疗程策略的因可抑制。这些必要最主要大肠肠代谢从新陈代谢的扭曲、大肠小肠吸收和胆汁酸从新陈代谢以及小肠菌类的转变。此外，小肠从新陈代谢的肝炎症，如成纤维肝细胞糖蛋白 19 和 21，似乎激活美容治疗后很低血糖的增大。用到泻病理学方式找到治疗造成其它遗传物质的转变似乎会全面借助增大很低血糖和增重。

基于肠即刻皮质醇可抑制疗程的必需问题

关于诱导心动过速（只能 GLP-1 特异性GABA）的长期以来可用性，暴发皮质醇腺炎、皮质醇腺癌、甲状腺癌、肺癌、胆囊炎和脊柱肝硬化（saxagliptin 的一项实验里面）的潜在高风险只能有引述。然而，在这总体数据最后仍推断出有良好的高风险收益比。

基于肠即刻皮质醇可抑制疗程的短期内适理应症

现今，基于肠即刻皮质醇可抑制的疗程主要局限于 2 改进型高血压，但各种研究课题或许推断出有这些泻抗生可抑制在其它适理应症总体有更为为辽阔的前景。基于肠即刻皮质醇可抑制疗程短期内的一个清楚适理应症为糖耐量毁损（IGT）或短时间很低血糖毁损（IFG）。只能有引述对于肥胖症和糖代谢毁损的这群人，GLP-1 特异性GABA必需实防高血压的暴发，疗程时间至少不间断 1 或 2 年。

同时，也有小规模次的测试提示 DPP-4 衍生物对糖代谢紊乱的性状有潜在的其所。但 IFG 或 IGT 却是会公认为只不过的哮喘，因而也不会同样的泻抗生可抑制疗程指征，这也是这类这群人泻抗生可抑制疗程的主要阻碍。鉴于高血压和 IFG/IGT 的定义太大表象，这种较实际上的分类法方式在短期内能够探究。

性成熟高血压病因的青年人、多囊卵巢性哮喘青年人、其它 2 改进型高血压的高危这群人以及另一类哮喘 NAFLD 和 NASH 也似乎从肠即刻皮质醇可抑制疗程里面受惠。

现今，肥胖症的暴发和广为人知或许达到了广为人知病的程度。GLP-1 特异性GABA近期在之外国内被批准用以疗程肥胖症，便也有更为多这总体的运用。GLP-1 特异性GABA现有的剂量和泻药剂能否降很低增重将推论其为肥胖症的终身疗程方式。这种疗程的潜在其所（长期以来增重降很低、迫使高血压和高血压并发症最主要哮喘惨剧）需在大改进型抗病毒里面全面验证。但哮喘早期的这群人表现出有的其所似乎却是在晚期组织挫伤或许其发展到随之而来时显现出有。

近期的一些研究课题断定，可以作为 1 改进型高血压病患者血清疗程的辅助疗程增大病患者很低血糖依靠。这种联合疗程在短期内 50 年究竟必需在此期间用到还将取决于在其它总体究竟太大改进，如免疫疗程或闭环血清给泻药系统对。

基于肠即刻皮质醇可抑制疗程的各种哮喘结局的研究课题现今正在顺利进行。如果这些研究课题得出有结论有哮喘总体的受惠，即使很低血糖不会微小歧异，基于肠即刻皮质醇可抑制的泻抗生可抑制似乎在冠心病疗程里面运用广泛。然而，到现今为止已将的哮喘结局次的测试未曾推断出有 DPP-4 衍生物有微小的脊柱保护起着，之外主因似乎是研究课题设计、病人考虑和次的测试不间断时间的局限性。长期以来疗程或 GLP-1 酰胺究竟也表现如此现在还尚不明确。

最后，神经APC病变短期内似乎视作基于肠即刻皮质醇可抑制疗程的一个适理应症。大量的研究课题证实，在阿尔茨海默氏症、霍奇金和其他神经APC哮喘的酰胺里面组织学和适应性获取增大。近期，也有引述霍奇金病病患者的知觉和运动障碍也太大增大，从而提示基于肠即刻皮质醇可抑制疗法在这一教育领域的疗程潜力。

如何颇高肠即刻皮质醇可抑制教育领域短期内的研究课题？

自 GLP-1 首次认定为血清即刻泌剂已现在 30 年。许多生理反应学的认识和疗程方式来自于一些框架研究课题。然而，有关 GLP-1 广泛的生物学效理应里面许多从新问题将在短期内获取解答。短期内 50 年，我们希望认出有更为多基于 GLP-1 及相关胺适应性的疗程方式，随着适理应症的区域缩减而取而代之不属于降糖疗程，根据病患者的能够考虑最佳的疗程方式。现在或许显现出有了许多令人惊叹的结果，短期内一些意料之外的发掘出有似乎更为即刻进该教育领域的全面其发展。

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校对： 杨茜