Nature 第四部专题：2018 风湿病领域关键进展年度回顾

风湿应将用不可或缺十分困难亚太区简介为我们呈现了在如今的 2018 年当中所拿下的不可或缺十分困难，在这些文章当中，该应将用的主要专家描述了他们挑选的亦同 3-5 项不可或缺十分困难，概述了它们的针灸直接影响，以及对也就是说和未来研究成果的直接影响。

该亚太区简介在线刊单单于风湿应将用法理期刊 Nature Reviews Rheumatology（直接影响特异性 IF：15.661）上，小编将带您显单单风湿应将用基础性十分困难的精彩内容。

1-腹水的公共卫生和用药

2018 年，腹水心脏病的用药拿下了重大十分困难，用到了一种最初由护士主导的不减少人体内尿素的监管法则，并有证据声称别嘌呤酰胺有可能比非布司他较强较好的心甲状腺安全普遍性。

不可或缺十分困难：

以护士为主导的医护可以改善腹水病患者的治果，而且较强价格经济效益 1

非布司他在腹水和心甲状腺病因病患者当中应将严厉常用 2

IL-1β口服康纳单效可以公共卫生腹水心脏病而不改变人体内尿素准确度 3

腹水的监管同意

编号

引荐见解

1

医疗部门需给予医疗特别资讯，做好病患者教育工作

医疗部门常用风湿学亦会人体内尿素同意来进行达标用药，进而给予有效的腹水监管

彻底解决病患者对病因的看法，并向他们给予有关腹水的普遍连续性、主因、关联、后果和用药方案的资讯

2

分析腹水的致使相对和心肌梗死

腹水的致使相对可以通过腹水石的普遍存在或CT上的崩塌来分析

对高血压、心血管疾病、慢普遍性肾脏病因、心甲状腺病因、体重增加等共病应将来进行筛查和适当用药

3

的游戏人体内尿素浓度的期望

一般病患者 6u2009mg/dl

腹水石腹水、崩塌普遍性腹水病患者 5 mg/dl

4

开始不降尿素用药

根据普遍存在的心肌梗死选择不减少尿素用药和起始用药的浓度

常用别嘌呤酰胺作为主力用药

非布司他用药同时普遍存在心甲状腺病因的病患者需要严厉

保证病患者对有可能在开始不减少尿素用药之前频频愈演愈烈的腹水心脏病有公共卫生措施，有公共卫生腹水心脏病的行动计划

5

监测人体内尿素和滴定尿素用药以达到期望

每月监测人体内尿素，直到达到期望

频频的随访病患者有可能适度尽力用药

保证不降尿素用药充分

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

参考文献：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-蛋白质细胞内是 RA 潜在的凋亡用药简而言之

近来蛋白质细胞内一直是生若无学的基础性，但在如今的十年当中，我们随之认清蛋白质生若无光能学在缓冲自体蛋白质功能之外的普遍普遍性。2018 年的组态研究成果已经强调蛋白质细胞内是类风湿溃疡的潜在用药简而言之。

如何通过细胞内来介导炎症的呢？下面我们来看类风湿溃疡 (RA) 当中蛋白质细胞内缓冲基质和自体蛋白质的炎症过程，如下图表。己糖激酶 2 (Hexokinase 2, HK2) 内源普遍性 RA 关节成纤维蛋白质；也滑膜蛋白质的蹂躏普遍性。通过苹果酸受体 GPR91 释放单单的苹果酸诱发上皮细胞蛋白质的甲状腺填充，通过低氧诱发特异性 1α(HIF1α) 缓冲甲状腺上皮细胞介素 (VEGF) 填充。单核巨噬蛋白质当中灭活细胞内化学选择性激酶 3β(GSK3β) 造成催化反应和氧化物磷酸化减小，活普遍性氧填充减小，细胞内去极化减小，细胞内特别膜的形成。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

不可或缺十分困难：

成纤维蛋白质；也滑膜蛋白质超催化反应，表达单单来大量己糖激酶 2 (hexokinase 2, HK2)，内源普遍性其蹂躏表型；堵塞 HK2 是一种最初用药方式而 1

通过苹果酸受体 GPR91 摄取的苹果酸诱发上皮细胞蛋白质的甲状腺填充表型，通过低氧诱发特异性 1α内源普遍性甲状腺上皮细胞介素分泌，造成迁往、蹂躏和甲状腺萌发减小 2

在类风湿普遍性溃疡和冠状动脉病因当中，细胞内化学选择性激酶 3β简而言之内源普遍性依赖于核糖体到细胞内转运磷，巨噬蛋白质的细胞内活动减小 3

参考文献：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 胃癌组态当中微生若无组的起着

系统普遍性红斑病变（SLE）是多器官自身自体病因的体现，它是由寄主防御简而言之的过度重置和对最基本的生命合组部分的自体鉴别导致。在 2018 年，十二指肠自体和候选寄生虫的失调扩展成为 SLE 胃癌组态当中最基础性的不可或缺十分困难。

不可或缺十分困难：

在病变易感小鼠和系统普遍性红斑病变 (SLE) 病患者亚群当中，寄生虫从小肠转移到甲状腺，有可能驱动酪氨酸特别基因的表达单单来和自身突变的造成 1

对核苷酸体 Ro60 的许多现代寄生虫共栖互补若无来进行自体启动，可使易感母体造成生理反应自身自体和病因特别的自身自体 2

与低温综合征病患者相似，SLE 病患者十二指肠微生若无多；也普遍性一般来说；相比之下，这两台病患者的口腔微生若无合组有很大差异 3

下面是有可能导致 SLE 胃癌的致病生若无组态右图：在健康这群人当中，十二指肠外围尚存，由多种类群合组的十二指肠微生若无处于动态平衡稳定状态。愈演愈烈突单单的系统普遍性红斑病变 (SLE) 有可能与十二指肠微生若无多；也普遍性一般来说和十二指肠外围受损有关，从而造成许多不同的微生若无特别的自体失调。寄生虫转移到口内病变和甲状腺可造成苯酚乙烷受体 (AhR) 系统的激活、I 型酪氨酸 (IFN) 特别基因的表达单单来减小以及自身突变的造成。早期十二指肠定植形成 B 蛋白质库，并且适度微生若无群类群的平衡和对包括自身自体胃癌催化反应的全人类自身效原的寄生虫直向互补若无的持续普遍性。掩盖于寄生虫直系互补若无可以引发自身突变（例如核苷酸核蛋白 Ro60）的造成。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

参考文献：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻破天然 Wnt 口服来可用性用药

Wnt 接收机导电简而言之是以外用于突质疏松症的化学合成细胞内制剂的期望。2018 年的研究成果揭示了更多关于内源普遍性控制 Wnt 特别接收机导电的资讯，包括天然 Wnt 抑止组态和最初化学合成细胞内接收机通路，可以用来克服也就是说用药带给的挑战。

不可或缺十分困难：

内源普遍性 Wnt 口服在突当中的下调，这有可能是效硬化蛋白制剂的化学合成细胞内起着的的平台期主因，也有可能是效 Dickkopf 特别蛋白 1 制剂的可用功效的主因 1-2

Wnt1 接收机通路有可能是一种最初低密度脂蛋白受体特别蛋白 5 (LRP5) 法理的化学合成细胞内简而言之 3

在此之前认为鞘硫酰胺-1-衍生物学是偶联特异性，如今有可能是效释放单单用药的简而言之 4

针对经典 Wnt 接收机导电的制剂带给的挑战有很多：针对低密度脂蛋白受体特别蛋白 5 (LRP5) 内源普遍性的 Wnt 接收机转导 (Wnt/LRP5 接收机转导) 的效硬化剂用药的初始浓度虽然是化学合成细胞内的，但亦会引发天然 Wnt 口服的下调，并在后续相同浓度的用药当中被放大。随着整整的流逝，这种下调抑止了用药的化学合成细胞内起着，造成「用药的平台」。2018 年确定了涵盖 Wnt 接收机转导和鞘硫酰胺-1-衍生物学接收机简而言之在内的化学合成（或半化学合成）接收机简而言之。这些简而言之是不是受到天然 Wnt 口服下调的限制尚不清楚。攻破 Wnt 口服下调的其他法则是堵塞多种口服或引入无用药期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

参考文献：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-选择普遍性 JAK 口服以前的预见到

Janus 激酶（JAK）口服（jakinibs）通过大量炎症凋亡下游接收机导电，可有效用药自身自体普遍性病因和风湿普遍性病因。如今已经研制单单最初 JAK 口服，可以选择普遍性抑止母体 JAK 蛋白质简而言之，具备更窄炎症对光，但这些口服与现有口服相比如何？

不可或缺十分困难：

Filgotinib 是一种 JAK1 选择普遍性口服，在银屑病溃疡的用药当中非常大，且没有前所未见的安全普遍性问题 1

非甾体类非甾体无效的强直普遍性脊柱炎病患者换用 Filgotinib 非常大 2

2 个 III 期针灸试验证明选择普遍性 JAK1-upadacitinib 在 RA 当中的有效普遍性 3-4

参考文献：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

主笔： 高薇